干货！化妆品完整版安全评估报告中毒理数据如何准备？

为贯彻落实《化妆品监督管理条例》，规范和指导化妆品安全评估工作，国家药监局发布了《化妆品安全评估技术导则（2021年版）》（以下称“导则”），自2021年5月1日起施行。导则规定2024年5月1日前，化妆品注册人、备案人可以按照导则中简化版的要求开展化妆品安全评估，提交产品安全评估资料。

目前距2024年5月1日完整版安评实施在即，新安润咨询对比完整版安评和简化版安评中涉及各成份安全评估的要求，分享对未来毒理数据准备工作的看法。

简化版安评中，可接受的成份安全评估数据有四项，其中两项在完整版安评中不予采纳。

l 《化妆品安全技术规范（2015版）》中限用和准用原料，必须符合其使用要求

l 国内外权威机构的评估结论（WHO/FAO/CIR/GRAS/SCCS/IFRA）等

l 本企业原料历史使用量（至少三年）的相同使用方法的产品中的浓度（完整版安评不予采纳）

l 《已使用化妆品原料目录（2021版）》中的最高历史使用量（%）（完整版安评不予采纳）

² 《化妆品安全技术规范》

《化妆品安全技术规范》的限用原料列表和准用列表中，部份原料已列明限值要求的，化妆品中该原料的使用范围和添加量必须满足要求，无需提供额外证据；部份无限值要求的要求，应向下寻找国内外权威机构的评估结论，以满足完整版安评的要求。

² 国内外权威机构评估结论

关于化妆品原料安全评估的权威机构，常见的包括WHO/FAO/CIR/GRAS/SCCS/IFRA。

在常用的美国CIR数据库中，可找到3325种《已使用化妆品原料目录》中的原料相关数据，另外近6000种原料无法检索到相关数据。已有CIR报告的原料中，已给出相应安全限值/限制条件的，可作为安全性评估证据进行化妆品的安全性评估；未给出安全限值/限制条件的，评估人可从评估报告中获取到原料的毒理数据，进行下一步的评估。

² 基于毒理学终点数据进行安全评估

当无法获取到原料的以上数据时，则需要根据毒理学终点信息进一步评估。毒理学终点信息可通过检索获取，如ECHA、NICAS等数据库，公开发表的论文等，表1内容导则中列出的原料毒理学终点信息，包括局部毒性和系统毒性数据，一般而言局部毒性数据都需要提供，系统毒性数据提供至重复剂量毒性即可。

 

表1 化妆品原料毒理学终点

序号	毒理学终点		备注
1	局部毒性	刺激性/腐蚀性	眼、皮肤
2		皮肤致敏性
3		皮肤光毒性	当原料有紫外吸收时需提供
4		皮肤光变态反应	当原料有紫外吸收时需提供
5	系统毒性	急性毒性	经口/经皮
6		遗传毒性	至少应包括一项基因突变试验和一项染色体畸变试验
7		重复剂量毒性	28天/90天经口/经皮
8		生殖发育毒性
9		慢性毒性/致癌性
10		毒代动力学
11	其他		当原料有吸入风险时需提供吸入毒性试验

 

表2 体外替代方法汇总终点

毒理学终点	体外替代方法
急性经口毒性	OECD 129 利用细胞毒性试验预测急性经口毒性试验的初始剂量
皮肤刺激/腐蚀性	OECD 439体外皮肤刺激: 重组人表皮模型试验
	OECD 430 体外皮肤腐蚀: 大鼠经皮电阻试验 (TER)
	OECD 431 体外皮肤腐蚀: 重组人表皮模型试验
	OECD 435 皮肤腐蚀体外膜屏障试验
皮肤光毒性	OECD 432 中性红摄取光毒性试验方法 (3T3)
	OECD 495 活性氧试验（ROS）
	OECD 498 体外光毒性-重组人表皮模型光毒性试验
眼刺激/腐蚀性	OECD 492 重组人角膜模型试验（RhCE）
	OECD 491 体外兔角膜上皮细胞短时暴露试验 (STE)
	OECD 437 牛角膜渗透性和通透性试验（BCOP）
	OECD 492B SkinEthic™ 重组人角膜上皮 (HCE) 时间-毒性试验 (TTT)
	OECD 438 离体鸡眼试验（ICE）
	OECD 460 荧光素渗漏试验（FL）
	OECD 494 玻璃凝胶-眼刺激性试验（EIT）
	OECD 496 体外大分子试验方法 (OI)
皮肤变态反应	OECD 442C 直接多肽反应试验 (DPRA)
	OECD 442C 氨基酸衍生化反应试验 (ADRA)
	OECD 442C 动态直接肽反应试验 (kDPRA)
	OECD 442D ARE-Nrf2荧光酶试验 (KeratinoSensTM)
	OECD 442D ARE-Nrf2荧光酶试验 (LuSens)
	OECD 442E 人细胞系活化试验（h-CLAT）
	OECD 442E 骨髓U937细胞系活化试验（U-SensTM）
	OECD 442E 白细胞介素-8报告基因试验（IL-8 Luc）
	OECD 442E 基因组过敏原快速检测试验 (GARDTM)

 

 

 

基于以上现状，在应对化妆品完整版安评时，化妆品原料行业痛点集中于：

ü 重复剂量毒性费用高、周期长；

ü 动物试验禁令使有欧盟等地区市场需求的原料/化妆品企业无法通过动物试验获得系统毒性数据。

针对第2点，导则中提出,“对于缺乏系统毒理学研究数据的非功效成分或风险物质，可参考使用分组/交叉参照（Grouping/Read Across）进行评估”。交叉参照是基于相似化学结构的物质具有相同的代谢途径和化学/生物反应性，根据类似物的毒性特征去推断目标化学物质的毒性。结构相似性表现在：（1） 各化学物质具有相同的官能团（如醛类、环氧化物、酯类、特殊 金属离子物质）；（2）各化学物质具有相同的组分或被归为相同的危害级别，具有相似的碳链长度；（3）各化学物质在结构上（如碳链长度）呈现递增或保持不变的特征，这种特征可以通过观察各化学物质的理化特性得到；（4）各化学物质由于结构的相似性，通过化学物质或生物作用后，具有相同的前驱体或降解产物可能性。

但这里需要注意的是，导则中对交叉参照的应用范围限定于非功效成分或风险物质，且交叉参照要求物质具有明确的化学结构，使用范围较窄，无法应用于行业内普遍关注的植物提取物、发酵产物等原料。

化妆品完整版安评的实施是对化妆品/原料企业巨大挑战，企业在应对方面存在很多疑惑。我们期待监管部门尽快出台相应该的实施/审查细则，同时也欢迎行内小伙伴共同探讨。